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MISE EN ÉVIDENCE DE LA CLÉ STRUCTURALE ENTRE E6 ET E6AP

 Gilles Travé : « Nous avons mis en évidence la clé structurale du complexe qui se forme entre la protéine virale E6 et l’ubiquitine ligase cellulaire E6AP. Cette interaction est très importante pour l’une des activités phares de E6, la dégradation de p53. Nous avons également mis en évidence le « hijacking » (détournement) du motif LxxLL. Cette séquence consensus se retrouve dans beaucoup de protéines avec un rôle commun ; par conséquent, E6, en apprenant à reconnaitre ces quelques acides aminés, opère un détournement de cette fonction biologique.»

En effet, les travaux de l'équipe du Dr Travé ont révélé que E6 présente une poche hydrophobe (en rose sur Figure 1), qui réceptionne le motif LxxLL de E6AP ; plus précisément, les trois résidus leucine du motif s'insèrent entre le domaine E6N, le domaine E6C et l’hélice linker de E6 qui relie les 2 domaines de liaison au zinc [1].

DES DÉCOUVERTES AUX MULTIPLES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Gilles Travé : « Nous cherchons à mettre en évidence des inhibiteurs capables de s'insérer dans la poche hydrophobe de E6 pour empêcher son interaction avec ses peptides cibles. Ceci est envisageable sur les E6 issues de HPVs responsables d’effets cancéreux mais aussi de HPVs générant d'autres pathologies, comme les verrues (HPV à contacts cutanés) ou les condylomes génitaux (HPV des muqueuses génitales à « bas risque »), qui représentent aussi de véritables problèmes de santé publique onéreux et très gênants, et pour lesquels les inhibiteurs de ces activités de prolifération seraient bienvenus.»

AUTRES PROBLÉMATIQUES STRUCTURALES

Gilles Travé : « Dans la continuité de nos résultats, la Dr Katia Zanier cherche désormais à résoudre le complexe E6-E6AP-p53. En parallèle, nous nous intéresserons aux structures d'autres protéines E6 avec d’autres peptides cibles afin de prédire et classer l’interactome de chaque protéine E6. De petites variations structurales de E6 peuvent en effet induire des variations étonnantes des pools de protéines ciblées par E6.

De son côté, le Dr Sebastian Charbonnier a aussi abordé la problématique, plus fondamentale, de l’évolution des deux oncoprotéines E6 et E7. Elles présentent toutes deux des repliements à zinc originaux qui ne sont retrouvés ni dans les virus, ni dans d'autres organismes vivants. Nous essayons de retracer l'histoire évolutive de ces domaines. Pour ceci nous étudions les structures tridimensionnelles des E6 et E7 de papillomavirus d’organismes plus primitifs (oiseaux et tortues), nous les comparons et essayons de reconstruire leur évolution. »

[1] K Zanier et al, Science, 2013