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La Fondation ARC pour la recherche sur le cancer et l’Institut national du cancer (INCa) soutiennent depuis de nombreuses années un grand nombre d’équipes dans le domaine du microenvironnement tumoral. En particulier, en 2006, ils lancent un appel à projets commun sur cette thématique.

Pour mettre en valeur les résultats obtenus par les cinq équipes financées dans ce cadre, la Fondation ARC et l’INCa publient conjointement un rapport présentant les principales avancées scientifiques françaises dans le domaine du microenvironnement tumoral.

A cette occasion, le coordinateur de ce rapport, le Prof Alain Puisieux, revient sur le rôle déterminant du microenvironnement dans la tumorigenèse et la progression tumorale, ainsi que sur les enjeux thérapeutiques futurs qui peuvent en découler.

Pourquoi l’étude du microenvironnement est elle essentielle en cancérologie ?
Alain Puisieux : La recherche en cancérologie a considérablement évolué dans les 25 dernières années. Tout d’abord, notre vision du cancer limitait la transformation maligne à l’acquisition progressive de mutations. Cette dimension génétique est essentielle notamment parce qu’elle est à l’origine de l’acquisition des propriétés anormales de prolifération des cellules cancéreuses. Dans les années 1970-1980, on s’est ainsi concentré sur l’identification des gènes affectés par ces mutations, oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur. Ceci a conduit à des avancées considérables, mais on a progressivement pris conscience que le développement d’un cancer ne reposait pas que sur cette seule dimension. Les interactions entre ces cellules pré-cancéreuses puis cancéreuses, et leur environnement, jouent en effet un rôle critique dans l’histoire de la pathologie cancéreuse, des phases précoces jusqu’aux phases plus tardives. Nous sommes donc passés progressivement du « tout génétique » à une vision plus globale de la pathologie tumorale, qui intègre le microenvironnement, et qui est beaucoup plus consistante avec la complexité biologique d’une tumeur. Il est devenu nécessaire d’adopter une approche multidisciplinaire de biologie systémique pour appréhender la complexité et l’hétérogénéité des pathologies tumorales.

Comment le microenvironnement influe-t-il sur la progression tumorale ?
A.P. : Au-delà des capacités anormales de prolifération et de survie, le développement d’une tumeur implique différentes étapes, dont l’angiogenèse, l’échappement à la réponse immune et la dissémination métastatique. Les interactions entre la tumeur en cours de croissance et le microenvironnement sont essentielles au cours de ces différents processus et en particulier pendant l’angiogenèse. L’apport en nutriments et en oxygène est en effet indispensable dès les phases précoces du développement tumoral. A cette fin, la tumeur va former ses propres vaisseaux, par la néoangiogenèse, qui va nécessiter des interactions entre les cellules cancéreuses, les cellules stromales environnantes et les cellules endothéliales des vaisseaux adjacents. Il va également falloir qu’elle échappe au système immunitaire, soit en inhibant certaines réponses du système immunitaire, soit en le contournant, voire parfois même en le pervertissant à son avantage grâce à des interactions avec ce système. Et puis il y a cette étape de développement métastatique, qui est critique dans l’histoire de la pathologie cancéreuse car elle en transforme le pronostic : rappelons que 90 % des patients qui décèdent de cancers ne décèdent pas de leur tumeur primaire mais de leurs métastases.

Quel est le rôle du microenvironnement dans le processus métastatique ?
A.P. : Pour qu’une cellule métastase à distance il faut qu’elle quitte la tumeur primaire, acquiert des capacités de motilité, secrète des protéases pour passer la barrière imposée par la membrane basale des tissus épithéliaux et se frayer un chemin entre les cellules stromales, qu’elle rentre en contact avec un vaisseau sanguin ou lymphatique, donc qu’elle se fraye un passage parmi les cellules endothéliales pour rentrer dans le vaisseau (intravasation), qu’elle survive dans le vaisseau sanguin, qu’elle en ressorte (extravasation), et qu’elle aille se nicher dans un nouvel environnement, où elle devra s’adapter, survivre puis générer une nouvelle tumeur. Toutes ces étapes reposent sur des interactions très fortes des cellules cancéreuses avec les cellules du microenvironnement telles que les cellules stromales et les cellules endothéliales.

Mais le processus métastatique, qui est décisif dans le pronostic de la pathologie cancéreuse, est pourtant très mal compris ; comment expliquez-vous ce paradoxe ? 
A.P. : Le processus métastatique est effectivement l’une des zones d’ombre de l’histoire de la pathologie cancéreuse, et c’est sa grande complexité qui explique ce paradoxe. Prenons l’exemple des carcinomes, tumeurs d’origine épithéliale, les plus fréquentes chez l’adulte. Pour chacune des étapes du processus métastatique, de nombreuses questions restent à élucider. Pourquoi une cellule se dissocie-t-elle de la tumeur primaire, et comment survit elle à ce stress ? Comment et combien de temps survit-elle dans la circulation sanguine ? Qu’est ce qui détermine la localisation tissulaire où elle va se nicher (la niche métastatique) ? Combien de temps reste-t-elle quiescente ? Quels sont les signaux qui vont conduire à la formation de la métastase ?
Un autre paradoxe est que la dissémination métastatique qui est formidablement délétère, est aussi extrêmement inefficace: parmi les milliers de cellules cancéreuses qui se détachent de la tumeur primaire, seule une minorité va être capable de franchir les différentes étapes de la cascade métastatique. Ainsi, on observe des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine d’un grand nombre de patients atteints de cancer sans que des métastases ne se développent au cours des années suivantes. Cette notion de dormance des cellules métastatiques et d’inefficacité du processus dans son ensemble reste mal comprise.

La temporalité est-elle également un aspect méconnu de l’invasion métastatique ?
A.P. : On a longtemps estimé que l’invasion métastatique était un processus tardif au cours de la progression tumorale dicté par l’acquisition de nouvelles mutations par quelques cellules de la tumeur primaire. En fait, il est probable que dans certains cancers l’invasion et la dissémination métastatique puissent être initiés plus précocement. Les mécanismes de dissémination sont complexes et font intervenir des processus de reprogrammation cellulaire, en particulier de transdifférenciation des cellules cancéreuses, qui d’épithéliales deviennent mésenchymateuses (transition épithélio-mésenchymateuse) et acquièrent des capacités de motilité et d’invasion plus importantes. Différentes observations nous amènent à penser que dans certains cancers ces processus peuvent intervenir de façon précoce.

Quelles sont les limitations à l’étude de ce processus métastatique ?
A.P. : Pour identifier les gènes affectés par des mutations au cours du développement d’une tumeur, il « suffit » d’avoir accès à un échantillon tumoral et de réaliser son séquençage. Même si les analyses restent complexes en particulier du fait de la formidable hétérogénéité intra-tumorale qui caractérise chaque cancer, les formidables progrès technologiques dans ce domaine ont grandement facilité le développement de ces approches. En revanche, le simple accès à cet échantillon prélevé à un temps donné n’est pas suffisant pour comprendre pourquoi une cellule s’est détachée de la tumeur primaire, quelles propriétés elle a acquises, et comment elle a pu métastaser à distance. Certes, grâce au séquençage à haut débit, on peut maintenant établir « l’arbre généalogique » de la tumeur : en comparant les mutations communes entre la tumeur primaire et la métastase, on peut comprendre à quel moment, dans l’évolution de la formation de la tumeur primaire, la cellule à l’origine de la métastase s’est détachée. C’est nouveau et prometteur, et je suis convaincu que de nouvelles connaissances découleront de ces approches. Mais, encore une fois, cela ne suffit pas pour appréhender la complexité biologique de la dissémination métastatique. On souffre également dans ce domaine d’un manque de modèles expérimentaux pertinents.

Quels sont ces modèles et leurs limites ?
A.P. : Les interactions entre cellules sont tres difficiles à reproduire in vitro et à étudier in vivo. Un exemple, dans les modèles murins, qui sont essentiellement expérimentaux, on injecte généralement des cellules tumorales dans la queue de la souris pour voir si elles sont capables de former des tumeurs dans un tissu à distance. Mais ces injections ne sont en rien comparables à l’histoire d’une pathologie cancéreuse humaine, et qui plus est le microenvironnement dans lequel se trouvent les cellules cancéreuses n’a rien de comparable avec le microenvironnement humain. Différentes approches ont été développées pour identifier et caractériser les cellules cancéreuses dans le sang circulant d’un patient donné, mais c’est toujours avec une fenêtre d’étude très particulière. Même si l’on fait des progrès très significatifs, ce problème de modèle ne nous permet pas d’avoir une vision globale du processus.

Ces limites ont-elles des implications thérapeutiques ?
A.P. : Aujourd’hui, les enjeux en termes thérapeutiques ne sont plus uniquement de savoir comment agir sur la tumeur primaire (par la chirurgie, la chimiothérapie et les thérapeutiques ciblées…), mais également sur le risque de dissémination métastatique. Il est essentiel de mieux comprendre ce processus pour développer de nouvelles armes. Depuis vingt ans nous avons fait beaucoup de progrès dans la prise en charge des tumeurs de l’enfant et des tumeurs d’origine hématopoïétiques notamment. Mais autant la « guérison » de la majorité des cancers non métastatiques est devenu la norme, autant il reste des progrès considérables à réaliser dans la prise en charge des adultes atteints de cancers métastatiques. De nouvelles stratégies doivent être développées qui prennent en considération à la fois les dimensions mutationnelles, cellulaires et tissulaires des pathologies cancéreuses. Différentes approches, telles que les thérapies ciblées et l’immunothérapie, dont les développements récents sont très prometteurs, devront sans doute être associées pour poursuivre l’amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients atteints de tumeurs avancées.

Qu’apporte le soutien de la Fondation ARC au développement de ces recherches ?
A.P. : Les équipes françaises étant maintenant réintégrées dans les principaux programmes internationaux de séquençage des tumeurs, le soutien de la Fondation ARC aux équipes travaillant sur le microenvironnement tumoral est d’autant plus important dans le cadre de cette vision globale de la complexité biologique des pathologies cancéreuses. Nous avons en France d’excellentes équipes de recherche, reconnues dans ces domaines au niveau international. Ce soutien doit être apporté à la recherche fondamentale mais aussi à la recherche dite de transfert. Il s’agit d’un niveau critique de la recherche en cancérologie afin de transformer nos nouvelles connaissances en outils diagnostiques et thérapeutiques à la disposition des cliniciens et de leurs patients. Ce type de recherche nécessite des expertises particulières et des approches méthodologiques très pointues, ainsi qu’une organisation spécifique avec une structuration en réseau. Là aussi, le rôle de la Fondation ARC et d’autres organismes est essentiel pour le soutien de cette recherche.

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