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Le Professeur Pierre Fenaux (Hôpital Avicenne, Bobigny) a reçu le Prix Equipe à l’Honneur 2010. Il présente ses derniers travaux de recherche sur l’allègement de la chimiothérapie dans le traitement des LAP par l’utilisation de l’association ATRA/trioxyde d’arsenic. Ses travaux ont été régulièrement soutenus par la Fondation ARC, notamment par une subvention libre en 2005 et un programme ARC en 2010, pour un montant de 252 000 euros.

Les leucémies aiguës sont un ensemble d’hémopathies malignes causées par l’expansion clonale dans la moelle osseuse de blastes,  précurseurs des cellules sanguines bloquées à un stade précoce de leur différenciation. Parmi celles-ci, la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) représente une forme rare (environ 120 nouveaux cas/an en France), environ10 % des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Elle touche surtout des adultes d’âge moyen (avec une moyenne d’âge de 40 ans environ), peu d’enfants et de sujets âgés. Dans la LAP, les blastes, bloqués au stade de promyélocytes, sont caractérisés par une anomalie chromosomique acquise, la translocation (15 ; 17), qui aboutit à un réarrangement entre les gènes PML(Promyelocytic Leukemia) et RARα (Retinoic Acid Receptor α), le RARα étant activé par les rétinoïdes, dont le prototype est l’acide rétinoïque, dérivé actif de la vitamine A.

Jusqu’au milieu des années 1980, le traitement de référence de la LAP était une chimiothérapie associant anthracycline et Cytosine Arabinoside (AraC), comme pour les autres LAM ; cette stratégie aboutissait à environ 35-40 % de guérison, au prix d’une toxicité importante. Plusieurs groupes, en Chine puis en France, ont montré que l’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) pouvait différencier les blastes de LAP en polynucléaires matures, aboutissant à une élimination progressive de cellules leucémiques [1,2]. En 1992 puis 1993, un essai de phase II puis un essai randomisé de phase III mené par le Pr Pierre Fenaux (Service d’hématologie clinique de l’hôpital Avicenne et université Paris 13) et le Pr Laurent Degos (Hôpital St-Louis et université Paris 7) montrèrent que l’administration d’ATRA suivie d’une chimiothérapie intensive permettait d’améliorer le taux de rémission complète des patients atteints de LAP et de diminuer le risque de rechute par rapport à la chimiothérapie seule. Dans un essai ultérieur, ce même groupe montrait qu’un traitement d’entretien prolongé par ATRA et chimiothérapie à faible dose améliorait encore les résultats, portant au final le taux de guérison de 35 % à près de 80 % [3]. En parallèle, dès 1998, le trioxyde d’arsenic (ATO), une molécule non myélosuppressive, avait permis d’obtenir des résultats très prometteurs dans le traitement de seconde ligne des LAP [4,5], mais aussi en première ligne, comme l’ont montré différents groupes indiens, chinois ou iraniens.

Le versant fondamental et biologique à l’origine de ces développements thérapeutiques a été tout particulièrement exploré par les Pr Hugues de Thé et Christine Chomienne de l’hôpital St-Louis à Paris (le Pr de Thé est notamment lauréat du 39ème Prix Léopold Griffuel de la Fondation ARC). Comme le commente le Pr Fenaux, « sur des modèles animaux de LAP, Hugues de Thé a montré avec son équipe en 1999 que l’on peut guérir la leucémie sans chimiothérapie, par l’association synergique arsenic-ATRA » [6]. La Fondation ARC a soutenu les travaux du Pr de Thé dès 1998, de même qu’elle a extensivement soutenu l’équipe du Pr Fenaux. Elle en a, par ailleurs, récompensé la qualité scientifique en lui décernant le Prix Equipe à l’Honneur en 2010. Comme il le précise, « le soutien de l’ARC, dès le premier protocole en 1991, a contribué à nos recherches sur le plan biologique comme sur le plan clinique ».

Les travaux du groupe français sur les LAP (mené pour les essais cliniques par le Pr Fenaux et son équipe) visent ainsi à moduler l’introduction de l’ATRA et/ou du trioxyde d’arsenic en complément ou en remplacement de la chimiothérapie. L’objectif est de diminuer la toxicité liée à la chimiothérapie (qui dans certains cas peut être mortelle pendant la phase de consolidation*) et les risques de rechute toujours présents dans les formes hyperleucocytaires. En effet, deux types de patients peuvent être distingués : ceux à risque standard (leucocytes < 10 000/mm3), avec un risque de rechute de l’ordre de 10 %, et ceux à risque plus élevé de rechute (leucocytes supérieur à 10 000/mm3 ) d’environ 25 %.

Les travaux les plus récents du groupe français sur les LAP (essai APL 2006) se sont particulièrement intéressés à la phase de consolidation. Le Pr Fenaux explique : « Lorsque nous avons débuté cet essai, il y avait des travaux utilisant en première ligne la combinaison Arsenic-ATRA ; pour les patients à risque standard, nous étions déjà à 97 % de rémission complète avec l’approche ATRA-chimiothérapie. C’est pour cette raison que nous avons uniquement travaillé sur la phase de consolidation. Notre approche était de diminuer la chimiothérapie chez les patients de risque standard et, pour les patients à risque plus élevé, de rajouter de l’arsenic et seulement « désescalader » un peu la chimiothérapie. L’analyse intermédiaire des résultats, que nous venons d’obtenir, montre que pour les risques standard, l’arsenic permet effectivement de réduire la chimiothérapie sans augmenter le risque de rechute. Chez les patients à risque plus élevé, on pourra peut être désescalader et réduire le risque de rechute mais il est encore trop tôt pour l’affirmer. »

En parallèle, une étude récente et prometteuse a montré que la désescalade peut être envisagée sur l’ensemble du traitement, comme le commente le Pr Fenaux :« Lors de la session plénière du 54ème congrès annuel (2012) de l’American Society of Hematology (ASH), des collègues italiens et allemands ont présenté pour la première fois un traitement de la LAPsans chimiothérapie pour les patients à risque standard. La combinaison ATRA-Arsenic est suffisante pour induire une rémission complète de la leucémie. C’était un risque à prendre, et il fallait surtout éviter le syndrome d’activation**, en introduisant des corticoïdes, mais les résultats ont été probants sur près de 70 centres ». Cet essai international de phase III (APL0406) conduit sur 162 patients atteints de LAP a montré que l’utilisation ATRA+ Arsenic dès l’induction semble avoir la même efficacité que la combinaison ATRA+chimiothérapie, tout en réduisant les effets secondaires.

Pris dans leur ensemble, ces travaux représentent une avancée considérable dans le traitement de la LAP. En parallèle de ces travaux, le Pr Fenaux et son groupe conduisent, avec l’équipe du Pr Chomienne, des analyses moléculaires par RT-PCR quantitative du réarrangement PML-RARα. Il a été montré que cet outil est très sensible pour évaluer la maladie résiduelle et détecter une rechute précoce au niveau moléculaire : « L’analyse a été faite de manière comparée. Dans les risques standards, comme il n’y a pratiquement plus de rechute, on pourra observer si la rémission moléculaire est obtenue plus rapidement par exemple. C’est une étude en aveugle dont nous aurons les résultats prochainement. »

L’intérêt de ces études réside, pour le Pr Fenaux, dans leur aspect porteur au niveau thérapeutique : « Ces médicaments ciblés, arsenic et ATRA, restent spécifiques de la LAP et non efficaces dans le traitement des autres leucémies. En mettant en avant les mécanismes d’action de l’arsenic et de l’ATRA, nous espérons trouver d’autres molécules qui pourront agir dans d’autres leucémies. »

Le Pr Fenaux conclut : « On arrive dorénavant à guérir la quasi-totalité des patients à risque standard. Pour les patients à haut risque (formes hyperleucocytaires), la réponse n’est pas définitive. Nous espérons pouvoir, avec l’arsenic, réduire les rechutes et limiter la toxicité. Pour les enfants qui sont à risque plus élevé de rechute, il faudra voir si nous pouvons introduire l’arsenic, les pédiatres étant toujours un peu réticents à administrer de l’arsenic à des enfants en raison de son possible impact sur le long terme. Nous nous intéresserons également aux formes du sujet âgé, pour lesquels il est préférable d’éviter les chimiothérapies.

Enfin, il reste des cas de résistances. L’un des modes d’action de l’ATRA comme de l’arsenic passe par la destruction de la protéine de fusion PML-RARα. Concernant l’ATRA par exemple, il été mis en évidence des mutations sur les gènes PML et RARqui expliqueraient des possibles résistances, et il en va de même pour la résistance à l’arsenic. Sur notre base de données d’environ 1 600 patients, constituée depuis 1991, nous avons réuni une trentaine de cas de rechute de ces dernières années. Avec l’équipe d’Hugues de Thé, nous essayons de comprendre pourquoi certains patients ne guérissent pas malgré tout l’arsenal thérapeutique. Nous faisons une étude de séquençage du génome de ces patients, en comparant la leucémie initiale à celle de la rechute et au tissu non tumoral afin de voir quelles sont les mutations qui pourraient expliquer la rechute. »

* La conduite du traitement de la LAP consiste en trois grandes phases. La phase d’induction vise à obtenir une rémission et peut être basée sur une chimiothérapie associée à ATRA/Arsenic. La chimiothérapie entraine une destruction des cellules leucémiques et saines. Elle entraine notamment une aplasie, à savoir une absence de production de globules rouges, blancs et de plaquettes avec les complications respectivement associées (anémie, neutropénie et hémorragie) pendant quelques semaines en attendant la reconstitution de la moelle. Au contraire, l’arsenic vise uniquement les cellules leucémiques. Ensuite, la phase de consolidation a pour but d’éliminer les cellules tumorales résiduelles. Enfin, la phase d’entretien permet de réduire la fréquence des rechutes.

** Le syndrome d’activation leucocytaire se caractérise par une hyperleucocytose. Il est réversible sous corticoïdes et sa prévention passe par la mise en route d’une chimiothérapie conventionnelle.

[1] Huang et al, Blood, 1988

[2] C Chomienne et al, Blood, 1990

[3] Fenaux et al, Blood, 1992, Blood 1993, Blood 1999, Adès et al, Blood 2012

[4] X Thomas et al, Haematologica 2006

[5] SL Soignet et al, N Engl J Med, 1998

[6] V. Lallemand-Breitenbach et al, J Exp Med, 1999

A.G