Menu

Focus Grands Projets

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d’antigènes du système immunitaire. Elles ont un rôle très important dans l’initiation des réponses immunitaires et le maintien de la tolérance au « soi » de l’organisme. Chez la souris, il existe plusieurs sous-populations de DC avec des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles différentes (Figure 5). Parmi elles, les DC conventionnelles sont responsables de la présentation de l’antigène. On distingue les DC résidentes présentes dans les organes lymphoïdes secondaires des DC migratoires. Ces dernières résident dans les tissus périphériques où elles détectent la présence de signaux inflammatoires et de récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes. Ceci provoque une internalisation et une dégradation de l’antigène qui est par la suite présenté à la surface cellulaire par le CMH. Les DC passent alors d’un stade immature à un stade mature, migrent vers les organes lymphoïdes secondaires et peuvent ainsi présenter l’antigène aux lymphocytes T, ce qui déclenche leur activation et la production de cytokines.

Figure 5 : cellules de Langerhans






Lire la suite...

Dans le thymus, le précurseur lymphocytaire T subit une série de sélections basée sur la reconnaissance des antigènes du « soi » par le TCR. Elle vise à assurer que le TCR reconnaîtra les molécules du CMH avec une affinité suffisante (pour assurer sa fonctionnalité) mais pas trop élevée (pour éviter les phénomènes d’auto-immunité). Les lymphocytes T obtenus suite à ce processus de sélection présentent des co-récepteurs dénommés simple-positifs CD4+ ou CD8+.

Ces derniers sont capables de se rapprocher suite à la liaison TCR-CMH-peptide antigénique, et de s’associer à une tyrosine kinase, Lck.  En effet, la transduction intracellulaire du signal est assurée par l’association du TCR avec le complexe CD3, un module possédant 6 chaînes peptidiques. Les portions intracytoplasmiques de ces chaînes contiennent 10 motifs de type ITAM (Immuno-receptor Tyrosine Activation Motif) dont les résidus tyrosine représentent les sièges de phosphorylation par Lck. Ceci engendre le recrutement et la phosphorylation de la tyrosine kinase ZAP-70 qui, à son tour, active LAT (Linker for Activation of T cells). D’autres protéines importantes sont ensuite activées jusqu’à la production finale de cytokines qui permettent la croissance et l’expansion des lymphocytes T (Figure 3).

Figure 3 : transduction intracellulaire du signal induit par le TCR

Lire la suite...

TRAITEMENT DU SIGNAL ANTIGÉNIQUE PAR LE LYMPHOCYTE T

Entre 2000 et 2008,  les travaux de Bernard Malissen, immunologiste au CIML et membre de l’Académie des Sciences, ont été soutenus à hauteur de 1 million d'euros par la Fondation ARC. Ses recherches portent sur le mécanisme de reconnaissance antigénique par le lymphocyte T, la transduction intracellulaire de ce signal et les cellules dendritiques. Bernard Malissen revient sur son parcours et sur ses avancées scientifiques fondamentales et translationnelles.

Lire la suite...

Figure 2 : organisation du TCR à la surface du lymphocyte T

Les lymphocytes T, acteurs de l’immunité acquise, dérivent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les précurseurs lymphocytaires T acquièrent un récepteur de surface ou TCR, qui reconnait les peptides antigéniques présentés par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) à la surface cellulaire des cellules dendritiques. Le TCR a une structure comparable à une immunoglobuline, avec une chaîne α et une chaîne β, chacune comportant un domaine variable (V) et un domaine constant (C). Plus rarement, le TCR exprime un hétérodimère γδ (Figure 2).

Dans le thymus, les gènes codant les régions V du TCR subissent une série de recombinaisons d’ADN sites-spécifiquesV(D)J. Les segments utilisés sont de type V (Variable), D (Diversité) et J (Jonction) pour les chaînes β et δ, V et J pour les chaînes α et γ. Ils sont entourés de séquences appelées « signal de recombinaison », qui sont reconnues par le complexe enzymatique de la recombinase incluant notamment l’enzyme RAG(Recombination Activating Gene).


Les réarrangements provenant de ces recombinaisons, associés aux possibilités combinatoires inter-chaînes, conduisent à une immense diversité des combinaisons VαVβ, ce qui confère au lymphocyte T la possibilité de reconnaître avec spécificité un nombre de peptides antigéniques incroyablement élevé. En outre, le TCR est capable de reconnaître différents ligands, une propriété appelée dégénérescence, et de discriminer entre des ligands parfois structurellement très proches [1]. La partie variable V des chaînes α et β compte plusieurs domaines hypervariables ou « complementarity determining regions » (CDR), impliqués dans la reconnaissance du complexe peptide-CMH. CDR3 est le principal domaine responsable de la reconnaissance de l’antigène présenté.



[1] Review : E. Vivier et B. Malissen, Nat Immunol, 2005


Lire la suite...

RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE ET CASCADES DE PHOSPHORYLATION

Directrice de recherche à l’IGBMC (Strasbourg), le Dr Cécile Rochette-Egly travaille sur le dialogue entre les Récepteurs de l'Acide Rétinoïque (RAR) et les voies de signalisation. En 2007 et 2011, la Fondation ARC a soutenu ses travaux de recherche pour un montant total de 630 000 euros.

Lire la suite...

EPIGENETIC REGULATION AND CANCER DEVELOPMENT

Dr Zdenko Herceg received 5 different grants from Fondation ARC on the last decade. His Group conducts both mechanistic studies and epigenetic profiling, aiming to gain a better mechanistic understanding of tumorigenesis, and to discover and validate new cancer biomarkers.

Lire la suite...

LES VAISSEAUX HEV, DES ALLIÉS THÉRAPEUTIQUES ?

Le Dr Jean-Philippe Girard (IPBS, Toulouse) revient sur ses découvertes récentes au très fort potentiel thérapeutique et pronostic.

Lire la suite...