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RAPPELS SUR LES RÉCEPTEURS DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE

Les RAR appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires, qui comprend 48 proteines chez l’homme. Il existe trois sous-types de RAR, codés par des gènes paralogues α (NR1B1), β (NR1B2) et γ (NR1B3) [1]. Les RAR sont activés par les rétinoïdes, dont le prototype est l’acide rétinoïque, dérivé actif de la vitamine A ou rétinol.

Les RAR sont des facteurs de transcription ligand-dépendants qui régulent l’expression d’un ensemble de gènes impliqués dans une grande variété de processus biologiques comme la différenciation et la prolifération cellulaires, l’apoptose, le développement embyonnaire et l’homéostasie des tissus. Par voie de conséquence toute dérégulation de ces  récepteurs a des conséquences pathologiques dont le développement tumoral [2].

Les RAR comportent un domaine central de liaison à l’ADN (DBD) relié à un domaine N-terminal (NTD) et à un domaine C-terminal de fixation au ligand (LBD) comprenant douze hélices α. Les RAR agissent sous forme d’hétérodimères avec une autre famille de récepteurs nucléaires, les RXR ou récepteurs des rétinoïdes X. Ces hétérodimères se fixent à des séquences d'ADN spécifiques, localisées dans les promoteurs des gènes cibles.

En absence de ligand, l’ensemble est associé à de larges complexes enzymatiques « répresseurs » qui maintiennent la chromatine dans un état condensé et réprimé. Suite à la fixation du ligand, le LBD des RAR subit des changements conformationnels, parmi lesquels le basculement d’une hélice, l’hélice 12, qui entraîne le départ des répresseurs et le recrutement d’autres complexes enzymatiques « activateurs » qui vont remodeler la chromatine pour permettre le recrutement de la machinerie transcriptionnelle.

Les travaux de Cécile Rochette-Egly ont démontré que l’acide rétinoïque induit aussi l’activation de voies de signalisation, comme celle des MAP Kinases. Ces kinases initient ensuite des cascades de phosphorylations ciblant entre autres les RAR. Ces processus de phosphorylation sont indispensables au fonctionnement des RAR. Par conséquent, leur dérégulation dans des cellules cancéreuses, caractérisées par des activités kinasiques aberrantes, a des répercussions sur l’expression de leurs gènes cibles, et ainsi sur la prolifération et la différenciation des cellules. Un entretien avec Cécile Rochette-Egly nous a permis d’en savoir plus.

[1] C. Rochette-Egly et P. Germain, Nucl Recept Signal, 2009

[2] Review : V. Duong et C Rochette-Egly, Biochim Biophys Acta, 2011