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 MODIFICATIONS ET RÉGULATIONS DES RÉCEPTEURS DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE

Avez-vous mis en évidence d'autres modifications des RAR?

C.R-E : Oui, car toute protéine peut être la cible de nombreuses modifications autres que les phosphorylations. Par exemple Muriel le Romancer* avait montré que le récepteur des œstrogènes est méthylé dans certains cancers du sein de mauvais pronostic. Vincent Cavaillès** avait aussi mis en évidence qu’un co-régulateur du récepteur des œstrogènes, RIP140, était sujet à de nombreuses autres modifications. C’est pourquoi nous avons joint nos spécialités techniques et proposé un projet émergent et collaboratif à La Fondation ARC. Chacun gardait ses cibles, mais on regardait si une modification pouvait en moduler une autre. Ainsi nous avons montré que les RAR sont aussi sumoylés et ubiquitinés. De manière intéressante, l’ubiquitination des RAR dépend de leur phosphorylation préalable et conditionne leur stabilité et leur turnover.

Que deviennent ensuite les RAR ?

C R-E : Apres avoir initié la transcription des gènes cibles, les RAR sont ensuite dégradés par le système ubiquitine-proteasome [23]. Cette dégradation serait le signal « stop » du signal « rétinoïde ». Elle dépend de la phosphorylation des RAR puisque celle ci est le signal pour leur ubiquitination et la dégradation de formes ubiquitinées par le protéasome.

Non seulement les RAR, mais aussi leurs corégulateurs, sont phosphorylés, ubiquitinés et dégradés pendant le processus transcriptionnel. Cependant, la dégradation d’un corégulateur participe non pas à l’arrêt de la transcription, mais à sa dynamique en permettant son remplacement par un autre corégulateur avec une activité différente [13].

Sur quoi portent vos travaux in vivo ?

C.R-E : L’AR et ses récepteurs sont impliqués dans toutes les étapes de la vie, du développement embryonnaire à l’homéostasie chez les adultes.

Vu nos résultats montrant l’importance de la phosphorylation des RAR, il s’avérait nécessaire de comprendre leur rôle in vivo. Cependant, en raison de la complexité des voies de signalisation, les modèles animaux classiques comme la souris, ne conviennent pas encore à de telles études. C’est pourquoi, nous avons choisi des modèles plus simples comme les cellules souches embryonnaires de souris. Ces cellules se différencient en neurones en présence d’acide rétinoïque. Dans ces cellules invalidées pour un RAR déterminé on peut réintroduire le même RAR muté au niveau d’un site de phosphorylation. Cette stratégie permet de déterminer si la suppression d’une phosphorylation affecte le potentiel de différenciation des cellules. En la combinant aux nouvelles stratégies de séquençage haut débit on peut sélectionner les gènes qui sont sensibles à la phosphorylation des RARs.

 En collaboration avec Vincent Laudet***,  nous analysons aussi le rôle de la phosphorylation des RAR au cours du développement du poisson zèbre, plus simple que la souris.

[1] C. Ferry et al, J Biol Chem, 2009
[2] M. Gianni et al, EMBO J, 2002
[3] G. Bour et al, Trends Cell Biol, 2007

* équipe  « signalisation oestrogénique et cancer du sein » de Laura Corbo, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRLC)

** équipe « signalisation hormonale et cancer », Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM)

***Vincent Laudet, Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon