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  Quels sont les signaux intracellulaires mis en jeu après activation du TCR ?

B.M: Le TCR est le maître du jeu à la surface de la cellule : quand il est activé, il envoie une cascade de signaux à des kinases, qui vont permettre au lymphocyte T de proliférer. Pour voir si nos concepts in vitro étaient appliqués in vivo, nous avons disséqué cette cascade, et élaboré de manière systématique une vingtaine de souris, chacune avec une délétion de ces molécules. Ceci nous a permis d’obtenir un résultat particulièrement excitant, que nous avons approfondi notamment grâce à la subvention de la Fondation ARC de 2004.

Parmi ces substrats de phosphorylation, LAT est un énorme nœud de communication de près de 250 acides aminés, qui collecte les informations du récepteur T et les distribue au lymphocyte T. Nous avons muté un résidu tyrosine de LAT, TYR 136, et contrairement à nos attentes, malgré la perte de fonction de ce nœud d’informations très important, les lymphocytes T ne sont pas devenus inertes. Les souris ont au contraire développé un syndrôme hyperprolifératif fulminant impliquant une invasion tissulaire par des lymphocytes T CD4+, produisant massivement des cytokines TH2, responsables des réactions inflammatoires [1,2,3,4].

LAT est exprimée en permanence sur tous les lymphocytes T et a simultanément des effets positifs et rétroactifs. Elle contrôle l’activation du TCR mais est aussi un frein du système immunitaire puisqu’elle donne les signaux d’arrêt d’expansion des lymphocytes T.

En conséquence, LAT pourrait-elle avoir un rôle anti-oncogénique ?

B.M: LAT est aussi exprimée dans les lymphocytes T en développement dans le thymus, et qui subissent les réarrangements des gènes codant pour les chaînes du TCR. Nous avons observé que LAT et la kinase Lck permettent de contrôler l’expansion clonale en modulant la recombinase RAG, pour signaler que le lymphocyte T  a incorporé un TCR correct. Grâce à nos travaux actuels, nous avons observé que Lck est une kinase sub-oncogénique contrôlée par LAT. Si l’on supprime LAT, Lck devient oncogénique. On peut donc révéler de manière inattendue des mécanismes qui jouent un rôle important dans la tumorigénèse. 

[1] E. Aguado et al, Science 2002 

[2] S. Nunez-Cruz et al, Nat Immunol, 2003 

[3] Review : R. Roncagalli et al, Trends Immunol, 2010 

[4] M. Mingueneau et al, Immunity, 2009