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Les cellules dendritiques ont une fonction clé dans la réponse immunitaire. Elodie Segura vient d’obtenir, après deux ans de financement par la Fondation ARC, un poste de chargée de recherche INSERM à l’Institut Curie. Ses travaux visent à caractériser les sous-populations de cellules dendritiques chez l’homme et pourraient largement être utilisés en immunothérapie.

Pour Elodie Segura, «l’immunologie est fascinante car elle met en jeu différentes cellules qui vont combattre l’infection de manière cordonnée, et ce dans tout l’organisme ». Cette jeune chercheuse audacieuse et passionnée, après avoir bénéficié en 2010 d’un financement ARC « aide individuelle post-doctorale» de 24 mois,  a obtenu un poste de chargée de recherche INSERM au sein de l’Institut Curie  pour se consacrer aux cellules dendritiques du système immunitaire.

De 2001 à 2006, suite à de brillantes études de biologie à l’Ecole Normale Supérieure de Paris, Elodie Segura (photo ci-dessus) effectue son DEA puis sa thèse dans le groupe Inserm « Exosomes et croissance tumorale» de Clotilde Théry, au sein de l’unité Immunité et Cancer à l’Institut Curie. Elle étudie alors les fonctions immunitaires des exosomes de cellules dendritiques.

Les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle clé dans la fonction immunitaire. Provenant de précurseurs médullaires, elles représentent une population rare et hétérogène constituée de sous-populations aux caractéristiques variées. Leur principale fonction est de présenter aux lymphocytes T le peptide antigénique, complexé avec les molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). Les DC sécrètent en outre des vésicules tardives de la voie d’endocytose, les exosomes, dont les mécanismes d’action dans la réponse immunitaire sont encore inconnus.

Comme l’ont montré les travaux d’Elodie Segura, les exosomes doivent être recapturés par les DC pour induire l’activation des cellules T naïves spécifiques de l’antigène exosomique. D’autre part, une molécule de surface exosomique (ICAM-1) est nécessaire pour l’interaction avec le ligand (LFA-1) présent sur les cellules cibles (les DC, en particulier les CD8+). Ainsi, d’après elle, les exosomes pourraient avoir un rôle dans l’amplification de la réponse immunitaire: «C’est délicat de tester cela in vivo. Mais les exosomes permettent de délivrer les antigènes à distance, de les transporter dans la lymphe ou les liquides biologiques, et aux DC de les capturer même si elles ne sont pas à côté de la cellule qui a sécrété les exosomes» [1,2]. Ceci renforcerait l’hypothèse que les exosomes pourraient représenter un mode de communication inter-cellulaire au sein du système immunitaire [3].

CARACTÉRISATION DES SOUS-POPULATIONS DE DC MURINES

La chercheuse élargit ensuite son champ de recherches : «Les cellules dendritiques me passionnent, mais je voulais en explorer différentes facettes, comprendre pourquoi il y a différentes populations de DC et les caractériser ». Pour son premier post-doctorat (2006-2009), elle part au Walter Eliza Hall Institute de Melbourne en Australie, sous la direction de J Villadangos, et s’attelle aux différentes sous-populations de DC murines et à la cross-présentation. Cette propriété, essentielle pour l’induction de réponses immunitaires anti-tumorales et anti-virales, consiste en la capacité pour la DC de présenter un antigène exogène sur les molécules du CMH de classe I, suite à l’internalisation et la dégradation de cet antigène par le protéasome.

Elodie résume : « C’est très frappant que seules les CD8+ soient spécialisées dans la cross-présentation et que cette capacité apparaisse seulement tardivement dans la voie de différenciation. Nous avons entre autres mis en évidence que les CD8+ et les DC inflammatoires utilisent des voies intra-cellulaires différentes pour la cross-présentation» [4,5,6]. Une nouvelle technique, qui soulève l’intérêt des immunologistes au vu des nombreuses requêtes que reçoit la chercheuse, a aussi été mise au point : « nous souhaitions analyser la membrane plasmique des deux types de populations pour déterminer quels étaient les récepteurs impliqués dans la reconnaissance des pathogènes, et relier ceci à leurs différentes fonctions. On a élaboré une technique novatrice de purification de la membrane plasmique et de quantification protéomique semi-quantitative sans marquage préalable des cellules » [7].

CARACTÉRISATION DES SOUS-POPULATIONS DE DC HUMAINES ET APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

En 2009, elle décide d’appliquer ses connaissances aux DC humaines et retourne dans son institut actuel pour son second post-doctorat sous la direction de Sebastian Amigorena, dans l’équipe « Cellules Dendritiques et Présentation Antigénique ». « Il y avait très peu d’études sur les sous-populations de DC humaines, excepté dans le sang et la peau, à cause de la disponibilité des échantillons. La bourse de la Fondation ARC en 2010 était indispensable, elle m’a permis de mener à bien ce projet  et indirectement, d’être recrutée en tant que chargée de recherche. »

 

Deux raisons conduisent Elodie à caractériser les sous-populations de DC dans les ganglions lymphatiques [8] : «les ganglions sont le lieu où se rencontrent les cellules T et les DC provenant des tissus périphériques et présentant le peptide antigénique. La vaccination étant souvent intra-dermale, l’étude des ganglions drainant la peau va nous permettre de caractériser les propriétés des DC qui ont capturé les vaccins. Ces ganglions sont prélevés pour la recherche de métastases chez des patients de cancer du sein. Mais nous avons recherché d’autres sources d’échantillons et travaillons sur d’autres organes comme la rate et les amygdales». Elodie développe aussi un modèle d’étude in vitro de la cross-présentation, qu’elle souhaite « appliquer aux DC nouvellement caractérisées, afin de mieux comprendre ce mécanisme important pour induire des réponses T cytotoxiques et détruire les cellules cancéreuses ».

CARACTÉRISATION DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES

Son parcours est en effet clairement marqué par une détermination à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques : ses travaux de doctorat sur les exosomes issus de DC immatures et matures ont montré que ces derniers sont beaucoup plus efficaces pour l’activation des cellules T et l’induction indirecte d’un rejet de greffe [9]. Comme elle le précise, «ces résultats ont permis l’optimisation d’un protocole clinique de vaccination thérapeutique consistant à utiliser les exosomes de DC matures de patients comme traitement complémentaire anti-tumoral des cancers du poumon non à petites cellules et de la peau. De plus, l’équipe continue à caractériser la voie de sécrétion des exosomes, qui serait modifiée dans les cellules cancéreuses, ce qui aurait un impact sur la croissance tumorale et la réponse immunitaire».

 

Elodie conclut : « Mes recherches sur les DC visent à mieux les caractériser pour les manipuler en immunothérapie : j’aimerais creuser un troisième axe, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques par analyse transcriptomique et utilisation d’anticorps. Ceci permettrait de cibler les DC, soit en leur délivrant des vaccins, soit en modulant leur fonction».

A.G.

[1] C. Théry et al, Nat Immunol, 2002

[2] E. Segura et al, J Immunol, 2007  

[3] C. Théry et al, Nat Rev Immunol, 2009 

[4] E. Segura et al, PNAS 2009 

[5] S. Bedoui et al, J Immunol 2009

[6] E. Segura et al, J immunol 2009  

[7] E. Segura et al, Mol Immunol 2010  

[8] E. Segura et al, J Exp Med, 2012   

[9] E. Segura et al, Blood, 2005  

3 reviews pour en savoir plus :

Exosomes : C.Théry, Biol Rep, 2011

DC et présentation antigénique: E. Segura et JA Villadangos, Curr Opin Immunol, 2009 

Cross-présentation : OP Joffre et al, Nat Rev Immunol, 2012